记者 | 李科文
编辑 | 谢欣
11月11日，颜宁在微博回应近期返国开办深圳医学院科学院，及其焦点科研方向正被AI取代等相干话题。她表现，AI是基于其此前的研究剖析数据底子上对人体卵白质布局举行猜测，等待AI越来越强盛资助生物科研工作者可以正儿八经地从化学角度研究生命劈头。 颜宁还表现，富足的启动经费是科研职员在科学自由探索的底子，“第一惨是想做实行没经费；第二惨则是大把启动经费才用一半就招招手要走了。”
别的，颜宁照旧回应称： 但是这两天有发自心田爱护我的师友总喊我辟谣，我真的很忙啊（忙到如今才瞜一眼微博，轻易么我）。八竿子打不着、错漏百出、但凡花一个钟头读论文也不至于那么眼瞎的碰瓷文章，给眼神都浪费时间，为啥要我辟谣啊？有朋侪想写澄清文章也被我拦了，美意心领了，但真犯不着（固然，假如未来某天SMART的法务看不下去了有什么举措，我就不拦了，反正如今小同伴们已经冷静地该截屏截屏，该存档存档--谢谢现在在厦门那位，从你那受的开导[坏笑]祝好运[打call]）
【无缝切换到科普博主】客岁8月8日，给了一个陈诉，讨论了AlphaFold的范围性；到本年的11月11日，发现客岁的陈诉照旧可以一张都不消改。简而言之，我专注的电压门控钠离子和钙离子通道的几个关键题目（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins），AlphaFold在我们已往剖析的诸多布局的底子上，客岁的猜测到达了我们2017年的程度；本年仍旧停顿在我们2017年的程度（这里仅针对Nav/Cav）。在与专门做布局猜测的AI团队互助，他们做猜测我们做实行，测试新型小分子与卵白的相互作用，迄今为止猜测无一精确。
布局生物学不但仅是看到Fold（折叠），更要明白卵白质的动态变革，要明白与其他生物大分子大概调治小分子的相互作用，要明白在细胞原位里的状态，这些都是AI现在尚无能为力的范畴，由于尚没有充足的数据库去练习它。举个例子，我们Cav2.2的布局客岁发表晚了，尚未放在数据库里被AlphaFold用来练习，以是它猜测的模子就与实行布局严峻不符。
真正的研究者都乐于拥抱技能进步，善用各种技能去探寻、解答本身感爱好的题目。究竟上，我等待AI越来越强盛，假如它真的可以强盛到把我上述提的三个明白都实现 网页链接，那我们真可以正儿八经从化学角度研究生命劈头了。
【规复傲娇毒舌本色】之前跟一个好友逗贫：做PI(principal investigator) 第一惨是想做实行没经费；第二惨则是大把启动经费才用一半就招招手要走了，不带走一叨乐。预备做PI的孩子们，记着在求职的时间，启动经费越多越好，由于那是你做科研最自由的fund。啥叫endowed chair （讲席传授）啊？这不但是个荣誉头衔，背后那是真金白银捐赠来的让你自由探索的经费，有这种不消写proposal的unrestricted fund，多想不开才非要申请NIH的啊（固然，照旧要申请一两个嘛，否则我替闲人说：你看，申请不到吧）
此前在2022深圳环球创新人才论坛上，颜宁公布，即将辞去普林斯顿大学教职，归国加盟深圳医学科学院。早在2017年，因选择脱离任教10年的清华大学到普林斯顿大学就职，颜宁曾遭受不少争议。现在颜宁毫无征兆的公布选择归国，再次引发网络热议，包罗其重要研究方向是否已被人工智能取代等。 布局生物学是生物物理学的一个紧张分支。该学科重要应用物理学的头脑与研究方式，接纳X射线晶体衍射、核磁共振、冷冻电镜成像等技能，准确剖析卵白质、核酸等生物大分子的三维布局及生物大分子之间的相互作用机制。研究这类题目的群体被称为布局生物科研工作者。颜宁便是此中的一员。她的重要研究范畴为紧张膜卵白的布局与功能机理。 简而言之，很多像颜宁一样的布局生物学科研工作者，他们的一样平常工作便是资助人类看清晰这些上述提及的构成生命运动底子的大分子以及它们那更加微小和复杂的空间布局。诺贝尔奖得到者费曼曾经半开顽笑地说，“很多底子的生物题目黑白常轻易办理的——只要能看到它们就行。” 比年来，随着英国的人工智能公司DeepMind发布的AlphaFold2，以原子程度的正确度猜测了2/3的卵白质布局，让非机构生物学专业的公众以为AI技能已能取代布局生物学科研工作者的工作。在知乎上，乃至另有人将AI技能AlphaFold2比喻为珍妮纺织机，而把布局科研工作者举行的布局生物学实行则喻为手工作坊。 颜宁表现，其专注于电压门控钠离子和钙离子通道几个关键题目（electromechanical coupling, ion selection, MOA of drugs and toxins）。AlphaFold在其团队已往剖析的诸多布局的底子上，客岁的猜测到达了其团队2017年的程度；本年仍旧停顿在其团队2017年的程度（这里仅针对Nav/Cav）。在与专门做布局猜测的AI团队互助，他们做猜测其团队做实行，测试新型小分子与卵白的相互作用，迄今为止猜测无一精确。 想明白颜宁回应文案的意思，便得起首得明白其所说的其专注的科研项目——电压门控离子通道是什么？电压门控离子通道是一大类位于细胞膜上、通过感受电信号控制离子跨膜收支细胞的卵白质。 上世纪四五十年代，英国科学家霍奇金和赫胥黎发现了动作电位。之后，他们发现电压门控钠离子通道引发动作电位，而电压门控钾离子通道（Kv通道）则能使细胞去极化，规复至静息电位。 电压门控离子通道现在是仅次于G卵白偶联受体（GPCR）的第二大药物靶点。外科手术用到的镇痛剂通过克制钠离子通道（Nav通道）起作用；钙离子通道（Cav通道）则是降压药物的靶点。因此，对于电压门控离子通道的研究尤其是布局生物学研究具有紧张的生理学和药理学意义。 而钙离子（Ca2+）是生物体内紧张的第二信使，在肌肉紧缩、神经信号通报、腺体分泌、基因转录调控以及细胞凋亡等浩繁生命过程中饰演紧张脚色。一样平常环境下，细胞内的钙离子浓度远低于细胞外大概内质网中的钙库。 五十年代，科学家发如今没有钠离子的环境下，依靠钙离子也能产生动作电位，这是由电压门控钙离子通道介导的生理过程。电压门控钙离子通道相应细胞膜电位变革而激活，运输钙离子进入细胞，进而引发一系列卑鄙信号通路。 此中，Cav1.1（也叫dihydropyridine receptor，DHPR）是最早被判定出的电压门控钙离子通道，重要位于骨骼肌细胞的横小管（transverse tubule），是肌肉高兴紧缩偶联（excitation-contraction（E-C）coupling）过程中的关键卵白。骨骼肌细胞在高兴信号作用下会导致膜电位的变革，Cav1.1在感受膜电位变革后与肌质网膜上的RyR1卵白发生相互作用，导致RyR1将肌质网中的钙离子快速大量开释到肌细胞质中，进而引起骨骼肌紧缩。 据清华大学消息网此前消息，2015年12月22日，颜宁在担当清华大学传授期间，其研究组在《天然》（Nature）杂志发表题为《电压门控钙离子通道复合物Cav1.1的三维布局》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 complex）的研究论文，初次报道了真核生物电压门控钙离子通道的4.2埃分辨率的冷冻电镜布局，为明白其功能提供了紧张的线索。 在此之前，固然发现钙（钠）离子通道原核同源卵白晶体布局，但它们的通道亚基是由四条雷同的肽链构成的同源四聚体，而且没有辅助性亚基。因此为了更好地明白真核电压门控钙离子通道的布局与功能，诸多科研工作者不停致力于剖析真核钙离子或钠离子通道的布局，但由于技能难度，此前只有低分辨（~20埃）的电镜布局。 根据上述颜宁2015年刊发的论文，其已经剖析了肌肉高兴紧缩通路上的膜卵白，包罗电压门控钠离子通道（细菌同源卵白NavRh）、电压门控钙离子通道、以及最大的钙离子通道RyR1的布局，从而为明白这一根本生理过程的分子机理打下紧张底子。 据清华大学消息网，2016年9月1日，颜宁研究组又刊发《电压门控钙离子Cav1.1通道3.6埃分辨率布局》（Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 angstrom resolution）的研究长文（Research Article），报道了首个真核电压门控钙离子通道的近原子分辨率三维布局。 该研究报道的3.6埃电镜布局相比前述的4.2埃只管在数字上看似进步不大，却有着质的飞越。在该布局中，大部门氨基酸的侧链可以或许被清楚分辨，从而可以据此搭建出正确和完备的布局模子。新的布局展现了大量新信息，更新了科研工作者对电压门控钙离子通道的熟悉， 根据颜宁2016年刊发的论文，颜宁研究组已经乐成剖析了肌肉高兴-紧缩偶联通路上的两个关键膜卵白Cav1.1以及RyR1的布局，从而为明白这一根本生理过程的分子机理打下紧张的布局底子。也可以说，颜宁的科研结果为明白为数浩繁的具有紧张生理和病理功能的电压门控钙离子和钠离子通道的工作机理奠基了底子。 现实上，布局生物学科研工作者的终极目的并不是将一个有一个卵白布局观察出来，而是寻出天然规律使用氨基酸序列直接猜测卵白空间构象，而以AlphaFold2为代表的AI技能正是与前述两种实行本领相辅相成。 颜宁表现，布局生物学不但仅是看到折叠（Fold），更要明白卵白质的动态变革，要明白与其他生物大分子大概调治小分子的相互作用，要明白在细胞原位里的状态，这些都是AI现在尚无能为力的范畴，由于尚没有充足的数据库去练习它。举个例子，其团队Cav2.2的布局客岁发表晚了，尚未放在数据库里被AlphaFold用来练习，以是它猜测的模子就与实行布局严峻不符。 一位生物医药人士曾向界面消息表现，以AlphaFold2为代表的的AI卵白布局猜测算法，还没法代替布局生物学的湿实行。AI技能简直猜测来险些全部Uniprot（卵白质序列与功能信息数据库）中的序列的布局，但这些猜测模子的质量仍良莠不齐。 湿实行指的是在实行室里接纳分子、细胞、生理学试验方法举行研究，也就是传统的药物研发实行室；而干实行则是通过盘算机模仿及生物信息学方法来举行研究，也就是AI平台做的事变。 另一位生物医药人士也向界面消息表现，AI只能是增补本领，可以淘汰确定布局过程中的许多贫苦，但终极仍离开不开科研职员的实行验证。“纵然你基于当前模子，猜测的正确率达100%，也不能在不举行湿实行的环境下确定该布局的正确性。” | 
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